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Avanços na oncologia: Novas maneiras de tratar o câncer desde a era da quimioterapia “one size fits all” até a medicina personalizada

Avanços na oncologia: Novas maneiras de tratar o câncer desde a era da
quimioterapia “one size fits all” até a medicina personalizada

Artigo publicado na Folha de São Paulo, folhamed, Set/20

Ana Paula Garcia Cardoso
Médica oncologista clínica do Hospital Israelita Albert Einstein, membro titular da Sociedade Brasileira de Cancerologia – SBC e Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica - SBOC

 

O câncer é uma doença descrita em nossa história desde os primórdios de nossa
existência. Mas pouco se conhecia e muito desenvolvemos desde então. Muitos
anos se passaram desde a descoberta da primeira quimioterapia, durante a II
Guerra Mundial. O gás mostarda durante uma ação militar revelou o poder de afetar
a medula óssea e, portanto, o desenvolvimento de linhagem celular sanguínea. Daí
se deu o desenvolvimento da mostarda nitrogenada e com ela o início do tratamento
dos linfomas.

Desse agente, outros modelos similares foram criados até o
desenvolvimento dos agentes alquilantes, que matavam rapidamente as células de
reprodução rápida através do dano ao DNA. Assim como esse composto, outros que
também conseguiam interromper o crescimento e a reprodução das células foram
criados e assim foi surgindo a era da quimioterapia e o tratamento dos linfomas,
leucemias e câncer de testículo. O tratamento permitia controle ou alívio dos
sintomas, porém muito precisamos aprender até conhecer a toxicidade do
tratamento e o melhor manejo da doença. Daí se deu o início do desenvolvimento do
que ficou conhecido como oncologia clínica, uma especialidade dedicada ao
conhecimento e manejo de todas as neoplasias.

A oncologia clínica foi designada como subespecialidade da clínica médica em 1972
nos EUA como resultado do desenvolvimento da pesquisa em Câncer, novas
terapias e consciência sobre o manejo clínico específico e ciência sobre as
necessidades do paciente com câncer. A principal habilidade do oncologista está no
julgamento de tudo que se refere ao manejo das doenças neoplásicas. Com o
surgimento de cada vez mais terapias os avanços na oncologia mudaram o estigma
da doença. De uma doença sem cura para um cenário onde o controle da doença é
possível, trazendo a expectativa de prolongamento de vida, paliação de sintomas e
cura da doença.

Avanços trouxeram mais cura, maior habilidade cirúrgica combinada a tratamentos
perioperatórios de quimioterapia e radioterapia e menor chance de recorrência de
doença. Mas, mesmo assim, muitas células eram mortas na intenção de acertar
algumas das cancerígenas ou malignas. Outro avanço foi a descoberta das
combinações de tratamento. Protocolos criados com combinações de drogas
culminaram na melhor efetividade do tratamento contra as leucemias e os linfomas,
por exemplo. Até hoje ainda se faz uso desses protocolos. Através de estudos em
mais de 20 anos foram surgindo as drogas de alvo molecular, com mais efetividade
e menos efeitos colaterais. Alvo mais certo nas células malignas.

A primeira droga de alvo molecular aprovada pelo FDA foi o rituximabe, em 1997. Um anticorpo monoclonal, cujo algo é o linfocito B que expressa uma proteína de membrana chamada CD20. A droga foi aprovada para o tratamento de linfomas do tipo não Hodgkin, refratários ou recorrentes, de baixo grau ou folicular que expressavam CD20.

Logo após sua aprovação tivemos a descoberta do trastuzumabe. Anticorpo
monoclonal que tratava pacientes com câncer de mama que expressavam HER2
(receptor 2 de fator de crescimento humano). Uma alteração genética que ocorre em
mulheres com câncer de mama em até 25-30% dos casos e promove um
crescimento anormal das células que carregam essa superexpressão, levando ao
desenvolvimento de uma doença mais agressiva e menos responsiva a
quimioterapia sozinha. A adição de trastuzumabe a quimioterapia, no protocolo
aprovado em 1998 foi associado a maior tempo para progressão de doença, maior
taxa objetiva de resposta, maior duração de resposta e menor chance de morte em 1
ano, provando redução de risco de morte de 20%.

A terapia de alvo molecular anunciou uma nova era na Oncologia. A descoberta de
alvos que impactavam no crescimento e sobrevivência tumoral e que a inibição dos
mesmos, promoviam morte celular mais “acertada”. A terapia alvo mira genes e
proteínas específicos e cada ano cientistas descobrem novos alvos e novas
terapias. Muitos cânceres hoje em dia são passiveis de serem tratados com terapias
alvo, sejam combinadas com quimioterapia, sozinhas ou com outras terapias. Um
paciente pode ser tratado com terapia alvo se o seu câncer tem um alvo e uma
terapia direcionada para ele. A grande mudança trazida por essas terapias veio com
o trastuzumabe e o rituximabe. Hoje em dia é possível se tratar câncer de bexiga,
cérebro, mama, colo de útero, colorectal, endométrio, esôfago, cabeça e pescoço,
tumores estromais gastrointestinais, rim, leucemia, fígado, linfoma, pulmão,
melanoma, neuroblastoma, pâncreas, próstata, sarcoma de partes moles, estômago,
tireóide, assim como tumores pediátricos.

Já o prêmio Nobel da Medicina em 2018 e a última revolução na Oncologia vem com
a descoberta da imunoterapia. Ela ocorre 40 anos depois de Dr. Allison (James P.
Allison) identificar o receptor de linfócito T em 1982. Um trabalho imenso foi
desenvolvido com essa descoberta. Essas etapas foram construindo um caminho
que levaram a descoberta de mecanismos de ativação do linfócito T. E, em 1994,
junto a outro investigador, Dr. Jeffrey Bluestone, descobriu o CTLA-4 (proteina 4
associada ao linfócito T citotóxico) como um inibidor de checkpoint. Dr. Allison então
propõe que o bloqueio desse CTLA-4 poderia ativar o linfócito T citotóxico a
combater o tumor. Logo mais a descoberta trouxe o desenvolvimento do
ipilumumabe, uma droga que inibia CTLA-4 e a primeira de uma classe de drogas
chamadas inibidores de checkpoints. Considerado uma mudança de paradigma na
imunoterapia e na oncologia. Essa droga é capaz de liberar as traves do nosso
próprio sistema imunológico e permitir que ele destrua as células cancerígenas.
Células cancerígenas costumam “enganar” nosso sistema imunológico simulando
uma situação de pertencimento. Mostrando para nosso sistema imune que não
merecem ser atacadas, pois simulam pertencerem ao nosso próprio organismo.
Dessa forma elas ativam os chamados checkpoints que inibem o sistema
imunológico.

O ipilimumabe foi aprovado pelo FDA pela primeira vez em 2011, num estudo de
fase 3, comprovando aumento de sobrevida em pacientes com melanoma. E agora é
aprovado sozinho ou em combinação com outros imunoterápicos para outros tipos
de câncer como melanoma, câncer renal, e colorectal. Seu desenvolvimento levou a
aprovação de outros inibidores de checkpoints que tem como alvo PD-1 (Proteina
programadora de morte celular 1). A PD-1 foi descoberta em 1992, por Dr. Honjo
(Tasuku Honjo), ganhador do prêmio Nobel da medicina junto com Dr. Allison. Essa
descoberta trouxe resultados positivos e duradouros em doenças previamente
incuráveis e com resultados muito ruins, como é o caso do melanoma e o câncer de
pulmão. Um exemplo de paciente que se beneficiou da terapia logo no começo das
descobertas foi o ex-presidente dos EUA, Jimmy Carter, que em Agosto de 2015
anunciou ter sido diagnosticado com melanoma metastático para fígado e cérebro e
4 meses depois de iniciar o tratamento com imunoterapia revelou não ter sinal de
doença em suas últimas tomografias, inclusive de sistema nervoso central (SNC).
Explicando em outras palavras a imunoterapia é uma terapia que ativa nosso próprio
sistema imunológico a trabalhar contra as células do câncer.

A medicina personalizada traz mais eficiência ao tratamento oncológico com menos
efeitos colaterais, mas muitos são os desafios que isso envolve e muitas perguntas
seguem sem resposta. Dentre os desafios podemos dizer que nem todos os tipos de
câncer tem terapia direcionada, algumas terapias somente são disponibilizadas
dentro de estudos clínicos, o tratamento é caro, o teste genômico é uma ferramenta
de alto custo e pouco disponibilizada, ainda mais raramente ofertada pelas
seguradoras de saúde, e tomam um tempo que nem todos os pacientes podem
esperar.

Hoje em dia estamos ainda mais a frente no desenvolvimento e tentamos escolher o
tratamento para nossos pacientes através da ferramenta de “Next Generation
Sequencing” (NGS- Sequenciamento de nova geração). Obviamente isso ainda não
ocorre para todos os tumores, porém já é uma realidade para alguns, como o caso
de câncer de pulmão. Através do sequenciamento completo do tecido tumoral você
passa a identificar alguns alvos moleculares precisos e caso seja conhecido alguma
droga cujo alvo está identificado é possível tratar aquele tumor segundo o alvo
encontrado, trazendo um benefício enorme para os pacientes que apresentam essas
alterações e alterações no DNA tumoral, tanto em prolongamento de vida quanto em
qualidade de vida em tratamento.

A medicina de precisão continua a desenhar como deve ser dado o cuidado com o
paciente oncológico. Através das novas descobertas podemos cada vez mais
desarmar as “fantasias” que as células cancerígenas vestem para escapar da defesa
do nosso sistema imunológico. Com essas novas terapias, novas tecnologias e
informações sobre o melhor manejo dos pacientes, que envolve também a cirurgia, a
radioterapia, a radiologia de nova geração, a intervenção, o suporte e a prevenção
podemos esperar resultados cada vez melhores num futuro próximo.

Referências:
1. Curr Pharm Biotechnol. 2000 Jul;1(1):1-9. doi: 10.2174/1389201003379059.
2. Slamon DJ, Leyland-Jones B, Shak S, et al. Use of chemotherapy plus a
monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that
overexpresses HER2. N Engl J Med 2001;344:783-792. Available at:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11248153.
3. N Engl J Med 2010; 363:711-723
4. Adv Exp Med Biol. 2016;890:123-36.
5. https://www.the-scientist.com/news-opinion/james-allison-and-tasuku-honjo-wi
n-nobel-prize-64879

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